Esclerosi Lateral Amiotròfica (ELA): diagnòstic i abordatge

Mònica Povedano: ELA (Esclerosi Lateral Amiotròfica), diagnòstic i abordatge

Mònica Povedano, neuròloga dirigent de la Unitat d’ELA de l’Hospital Universitari de Bellvitge, va ser una de les persones ponents de la 4a sessió del Curs de Formació Continuada en Gerontologia Clínica i Cures Pal·liatives 2023, organitzada per la Fundació Mutuam Conviure. En la seva ponència va parlar sobre detecció i tractament de pacients amb Esclerosi Lateral Amiotròfica.

Diagnòstic de la malaltia de motoneurona

Quan parlem d’una malaltia de motoneurona, ens estem referint a una malaltia neurodegenerativa que afecta les neurones motores del sistema nerviós. L’impacte es produeix tant en les cèl·lules localitzades al cervell, conegudes com a primera neurona motora, com en les localitzades al tronc i a la medul·la espinal, denominades segona neurona motora.

Per tant, es tracta d’un tipus de malaltia que es caracteritza per les pèrdues motores, que varien depenent les motoneurones afectades. Així, podem tenir pacients que tinguin un dèficit de força en les extremitats, a la musculatura de la parla o a la musculatura respiratòria. Fins fa poc hem pensat que és una malaltia exclusivament del sistema motor i, per això, quan intentem fer-ne un diagnòstic, utilitzem tècniques com l’electromiografia, amb la qual podem observar signes de l’enervació en els músculs que tenen afectats els pacients.

En els últims anys, però, hem vist que aquesta malaltia de motoneurona no és només una malaltia que afecta les neurones motores, sinó que a més, té la capacitat d’afectar les àrees frontals. Veiem que els pacients tenen deteriorament cognitiu al 50% des de l’inici de la malaltia, i entre un 10% i un 20% dels pacients tenen demència frontotemporal. Això és el que ens ha portat a considerar que l’ELA, una de les malalties de motoneurona, pot entrar dins l’aspecte clínic de les demències frontotemporals. És a dir, dins d’aquest aspecte de demència neurodegenerativa, l’ELA és una malaltia no només del sistema motor, sinó també d’àrees cognitives, i això juga un paper molt important a l’hora d’entendre l’evolució de la malaltia i de prendre decisions clíniques.

La importància dels biomarcadors en el diagnòstic de l’ELA

Des de finals del segle XIX, hem anat millorant en el coneixement dels gens vinculats al fenomen neurodegeneratiu. Descobrir la proteïna o el fenomen fisiopatològic que hi ha darrere de la malaltia ens ha permès saber quins són els mecanismes implicats en el seu procés. A més, conèixer els mecanismes fisiopatològics vol dir conèixer una possible diana terapèutica.

A la vegada, també hem anat coneixent biomarcadors que ens han permès avançar en el possible diagnòstic. Actualment, els biomarcadors tenen molta força en les malalties neurodegeneratives i busquem que ens ajudin a fer un diagnòstic precoç, a establir el pronòstic de la malaltia i a establir quina serà la resposta als tractaments. Així doncs, tenim biomarcadors amb diferents objectius: biomarcadors diagnòstics, biomarcadors pronòstics i biomarcadors de resposta a tractament.

En aquest sentit, cal dir que els biomarcadors diagnòstics de malaltia de motoneurona no són específics d’aquesta, sinó que es comparteixen amb altres malalties neurodegeneratives. És a dir, el mateix marcador que s’obtingui d’un malalt d’ELA serà el mateix que obtinguis d’una persona que tingui la malaltia de Parkison o la malaltia d’Alzheimer amb algun subtipus de demència.

Biomarcar els pacients

Actualment, els biomarcadors que utilitzem en les malalties de motoneurona són els biomarcadors genètics. El gen que més s’associa a aquestes malalties és el C9, una expansió anòmala en el cromosoma 9 descrita per primera vegada l’any 2011. La troballa va reafirmar la creença que l’ELA i la demència frontotemporal pertanyen al mateix grup, ja que aquests pacients també presenten el gen C9. Aquesta expansió justifica fins al 30% de les formes familiars de malaltia de motoneurona. També justifica que, fins a un 7% de pacients en el nostre entorn, en una forma teòricament esporàdica, són portadors d’aquesta expansió.

La variant genètica més coneguda i estudiada primera i més coneguda justifica és la SOD1. Aquesta justifica pocs casos de formes familiars, però és la base del millor model animal que tenim i amb el que sempre hem treballat. Actualment, s’està intentant fer models animals per conèixer i avançar amb malalties del C9. També s’estan fent models cel·lulars partint de cèl·lules de la pell del pacient de fibroblastos. D’aquesta manera, es poden crear motoneurones i fins i tot organoides cel·lulars que pateixen la malaltia.

Igual que hi ha biomarcadors genètics, també tenim biomarcadors de neurodegeneració, com el neurofilament, un marcador específic de la neurodegeneració i inespecífic de la malaltia. Els biomarcadors inflamatoris són un altre tipus de marcador molt útil. Això es deu a que en la malaltia de motoneurona hi ha un component de neuroinflamació que juga un paper en el procés neurodegeneratiu.

Per tant, l’objectiu és biomarcar els pacients, tant des d’un punt de vista genètic com amb biomarcadors de dany, de neurofilament o de resposta inflamatòria. Amb tot, hem de tenir en compte que molts d’aquests biomarcadors són compartits per la malaltia de motoneurona i la demència frontotemporal.

Una malaltia que progressa

És important recordar que aquestes malalties progressen. En el moment en què la parla està afectada, veiem disfàgia o objectivem signes que ens criden l’atenció, com fasciculacions, atròfia o reflexos exaltats més enllà d’un territori, hem de vigilar perquè podem estar davant d’una malaltia de motoneurona. El diagnòstic, avui dia, és molt clínic i per fer-lo ens ajudem del martell de reflexos i de la inspecció del pacient. Totes les proves que fem són per descartar patologies que es puguin confondre amb la malaltia de motoneurona.

Un cop hem diagnosticat la persona, fem un seguiment seguint una escala que ens permet valorar les diferents esferes del pacient: vulvar, motricitat fina i sistema respiratori. Només amb això, un clínic ja té una idea de la situació del pacient.

Sovint, un dels símptomes clínics és la fasciculació. Hi ha moltes persones que tenen fasciculacions per ansietat i moltes d’elles són professionals mèdics que tenen por a desenvolupar malaltia. Això ho va descriure el neuròleg Matthew C. Kiernan a “Fasciculation anxiety syndrome in clinicians”, on analitzava la por a l’ELA del professional clínic per culpa de la fasciculació. Així, el 90% dels casos de persones amb fasciculacions són benignes i estan relacionades amb una hiperexcitabilitat del sistema nerviós en relació amb l’ansietat, el consum excessiu de cafè o de determinats estimulants. La fasciculació només té significat patològic quan va acompanyada d’altres signes com l’atròfia, la debilitat o les hiperreflèxies.

D’altra banda, cal dir que la rampa, la fasciculació i l’estat d’excitació de la motoneurona en la fase pre-mort, consumeixen molta energia i causen un estat d’anorèxia en el pacient. A vegades es pot produir una pèrdua del 10% del pes, quelcom que impacta molt en el seu estat general. Per tant, serà important que el malalt estigui suplementat.

El perfil de pacient amb Esclerosi Lateral Amiotròfica

Normalment ens trobarem amb un pacient adult jove, entre els 55 i els 65 anys. Acostumen a ser persones sanes, que han fet activitat esportiva i s’han cuidat tota la vida. És un perfil molt diferent del d’un pacient, per exemple, amb un ictus, que sol presentar hipertensió, diabetis o dislipèmia, entre d’altres. El pacient d’ELA, en canvi, té el risc cardiovascular molt ben controlat i debuta amb una clínica d’aquest tipus.

Recordem que és una malaltia més freqüent en homes que en dones, en una relació de 2 a 1. Aquesta relació s’iguala quan la dona entra en l’edat menopàusica, aquí es diu que els estrògens tenen un paper protector, antiinflamatori. Quan arriba l’edat menopàusica és quan la incidència de la malaltia en homes i dones s’arriba a igualar.

El tractament farmacològic més habitual és el riluzol, un fàrmac que actua sobre la citotoxicitat provocada pel glutamat. Un excés d’aquest neurotransmissor és tòxic per a la motoneurona, que intenta frenar la seva acumulació.

Un futur amb avenços

Sempre s’ha d’informar donant esperança, en el sentit que hi ha un augment de recerca i assajos clínics vinculats a la malaltia. Per exemple, estan apareixent nous fàrmacs que intenten alentir el procés. Ara mateix tenim a l’Hospital de Bellvitge set assajos clínics vinculats a la malaltia. No és una malaltia curable, però és una malaltia tractable. El maneig dels pacients en les unitats multidisciplinàries fa anys que se sap que augmenta la supervivència entre 7 i 10 mesos.

D’altra banda, tenim clar que cal prioritzar l’apropament a l’atenció primària i al domicili del pacient. Per això, hem establert una forma de treballar que integra l’atenció primària, els equips d’atenció a la cronicitat i els equips de pal·liatius, amb l’objectiu de definir actuacions conjuntes. També som plenament conscients de les oportunitats que ofereix l‘eHealth per acostar encara més tots aquests agents. El pacient actual està connectat, és responsable i proactiu, i té ganes de participar en la millora del model assistencial i en la recerca, fet que ens permet avançar en l’aplicació d’aquesta eina. No obstant això, cal tenir en compte que hi ha persones que no saben o no volen utilitzar-la i tampoc hem d’oblidar que mantenir el contacte emocional i físic amb els pacients és molt valuós per a ells.

Per acabar, vull remarcar que la tasca que realitzem des dels hospitals no té sentit si no la fem de la mà dels altres nivells assistencials, l’atenció primària, els equips de cronicitat, els equips de pal·liatius i els mateixos pacients. La feina no la fem mai sols, sinó que treballem amb equips multidisciplinaris que inclouen des d’epidemiòlegs fins a economistes de la salut, i comptem amb el suport de les fundacions de pacients i els projectes europeus de finançament, que ens ajuden a continuar fent camí.

Mònica Povedano
Neuròloga i Cap de la Unitat d’ELA a l’Hospital Universitari de Bellvitge.
Podeu veure la gravació de la ponència de la doctora Mònica Povedano al nostre canal de Youtube.

Fragilitat: del concepte a la pràctica clínica 

Joan Salvà, el concepte fragilitat i la seva pràctica clínica

El doctor Antoni Salvà, director de la Fundació Salut i Envelliment de la Universitat Autònoma de Barcelona, va participar en la a primera sessió del Curs de Formació Continuada en Gerontologia Clínica i Cures Pal·liatives 2023 de la Fundació Mutuam Conviure.

En la seva ponència va oferir una actualització al voltant del concepte de fragilitat, un dels més significatius dins l’àmbit de la geriatria.

Per què parlem de fragilitat?

Abans de res, cal dir que el concepte de fragilitat no és nou. Se’n parla des de fa molt de temps i ha anat evolucionant al llarg dels anys. Amb tot, ha estat a principis d’aquest segle quan se l’ha començat a dotar d’un contingut més acadèmic i científic.

Fonamentalment, parlar de fragilitat ens ajuda a donar resposta a dos dels grans problemes de la geriatria. En primer lloc, permet veure si és possible retardar o prevenir la dependència i fer-ne una detecció i intervenció precoces. En segon lloc, ens pot dir com podem ajustar els objectius terapèutics i tractaments a cada persona segons les seves característiques, situació i pronòstic.

Esperança de vida i envelliment saludable

La importància del concepte fragilitat i de les seves possibles aplicacions en la pràctica clínica no es pot deslligar del context actual. Avui dia, tenim una esperança de vida superior als vuitanta anys, però, de mitjana, passem els últims deu amb algun grau de discapacitat. El final de la nostra vida s’ha allargat molt i això obliga a ajustar els plantejaments, objectius i tractaments segons evoluciona la nostra situació.

Amb l’edat, les persones anem acumulant malalties i el més important serà controlar-les per tal de poder conservar al màxim la capacitat funcional. Així doncs, l’atenció a les persones grans ha de posar el focus en el manteniment de l’autonomia.

L’any 2015, l’OMS publica el World Report on Ageing and Health i fa èmfasi en la necessitat d’insistir en l’envelliment actiu i saludable. Aquest és definit com el procés de promoure i mantenir la capacitat funcional que permet el benestar en fer-se gran. Per altra banda, també assenyala que la capacitat intrínseca de cada persona, que depèn dels seus òrgans i sistemes, i la capacitat funcional, relacionada amb l’entorn, són dos elements que cal tenir en compte per separat. Ambdues van disminuint amb el temps, però és possible alentir o endarrerir la pèrdua de la segona mitjançant mesures adaptatives. Per exemple, unes ulleres poden corregir un dèficit de la capacitat intrínseca de la vista i fer que puguem veure-hi bé.

El concepte fragilitat

La fragilitat és un estat de vulnerabilitat en el qual una persona, per un motiu determinat com una malaltia, trenca el seu equilibri i, un cop resolta, té moltes dificultats per recuperar la situació que tenia prèviament. Si passem per diversos processos com aquest al llarg de la nostra vida, les petites disminucions en la nostra capacitat es van acumulant i podem arribar a una situació de dependència.

Una de les dificultats a l’hora d’entendre el concepte fragilitat és que a vegades s’intenta equiparar a altres elements com dependència, discapacitat, malaltia crònica o comorbiditat. La fragilitat estadísticament es correlaciona amb l’edat, la comorbiditat i la dependència, però no és igual a cap d’aquests conceptes. Es tracta d’una combinació de tots aquests elements i de com es relacionen amb les característiques de la persona.

Models teòrics del concepte fragilitat

Com hem dit, el concepte de fragilitat no és nou, però en els últims vint-i-cinc anys ha evolucionat i s’ha concretat en dos models teòrics. El primer és el model d’acumulació de dèficit, desenvolupat principalment al Canadà per Kenneth Rockwood i el seu equip a partir de la recerca del Canadian Study of Health and Aging (CSHA). El segon model és de la fragilitat com a síndrome, que prové dels Estats Units i és obra de l’equip de la doctora Linda P. Fried. Es va traçar a partir de dos estudis: el Cardiovascular Health Study i el Women’s Health Study.

Fins que apareixen aquests estudis, el concepte fragilitat estava basat en les diferents visions que cadascú tenia de la paraula. Gràcies als models teòrics, el concepte adopta unes característiques molt ben definides i podem portar-lo a la pràctica clínica amb una visió més científica.

El model d’acumulació de dèficits

Aquest model parteix de la hipòtesi que durant el procés d’envelliment els sistemes van acumulant dèficits. Així, com més dèficits acumuli una persona, més probabilitats tindrà de patir esdeveniments adversos de salut i pitjor serà el seu pronòstic vital. L’impacte que tindrà aquesta acumulació dependrà de la intensitat de l’element estressor (condicions ambientals, malalties, etc.) i del temps necessari de recuperació. En general, la mitjana d’acumulació de dèficits va augmentant amb l’edat de manera exponencial.

Per a definir l’acumulació de dèficits es va construir un índex de 92 variables sobre una base de seguiment de 5 anys. Aquestes no només englobaven malalties, sinó que també incloïen diferents síndromes geriàtriques i aspectes emocionals funcionals, socials, cognitius i nutricionals.

En la construcció d’aquests índexs s’assigna una puntuació (“0” en cas d’absència de dèficit i “1” en cas de presència) a cada un dels ítems analitzats. Amb la suma de tots els dèficits dividida entre les variables avaluades obtindrem l‘índex de fragilitat, que indicarà el pronòstic de la persona. Aquest índex sempre és un número inferior a 1, ja que abans d’arribar a aquest hi hauria un col·lapse del sistema. De fet, es considera que, quan l’índex de fragilitat és més de 0,66, la persona es troba en una situació d’incompatibilitat amb la vida.

Els Índex de fragilitat

Treballar amb 92 variables era molt complicat, per això en versions posteriors el nombre es va reduir a 70 i, més endavant, a 40. També es van crear diferents escales que utilitzen el model d’acumulació de dèficit per fer un diagnòstic de situació de les persones d’acord amb aquest. El mateix Rockwood va contribuir a l’elaboració de la Clinical fraility scale, que permet al professional situar el pacient en un dels nivells de fragilitat de manera molt visual.

Un element important que cal tenir en compte és que per poder emprar l’escala i situar la persona en un dels seus grups, és imprescindible tenir un bon coneixement de les seves característiques funcionals i el seu estat de salut. Aquests índexs, doncs, ens ajuden a veure la situació de la persona de manera sintètica, sempre que prèviament hàgim fet una valoració geriàtrica integral.

A Catalunya, s’ha creat també una escala basada en el model d’acumulació de dèficit, l‘Índex fràgil-VIG.

Els índexs de fragilitat que segueixen el model de Rockwood es basen en un diagnòstic situacional, però també es corresponen amb un nivell d’intensitat terapèutica determinat. Per consegüent, ens serviran per establir objectius terapèutics i intervencions més ajustades a la situació de cada persona. Aquestes podran tenir un enfocament curatiu o un enfocament pal·liatiu.

Proposta conceptual d'objectius assistencials i adequació de la instensitat en funció del grau de fragilitat

El model de la fragilitat com a síndrome

Aquest model és bastant  diferent de l’anterior i defineix la fragilitat com una síndrome mèdica amb múltiples causes. Es caracteritza per una disminució de la força, de la resistència i de la funció fisiològica que augmenta la vulnerabilitat individual per estar en risc de dependència o mort. Per tant, el concepte fragilitat estaria molt lligat a les característiques físiques de les persones.

Els aspectes físics que té en compte aquest model inclouen des dels primers canvis que es produeixen a escala cel·lular i que no som capaços de veure, com les lesions moleculars que apareixen per l’estrès oxidatiu, una de les causes principals de l’envelliment, fins als símptomes que es fan evidents en etapes més avançades, com la debilitat, la pèrdua de pes i els problemes de mobilitat, entre d’altres.

Criteris operatius de fragilitat

El model de la fragilitat com a síndrome va ser desenvolupat per la doctora Fried i el seu equip a partir de l’anàlisi estadística d’una base de dades molt gran de dues cohorts nord-americanes. L’estudi va definir cinc criteris per avaluar la fragilitat d’un pacient: pèrdua de pes no intencionada, debilitat muscular, baixa resistència i energia, disminució de la velocitat de la marxa i baixa activitat física. Si una persona reuneix un o dos criteris és pre-fràgil i, si en té més de tres, és fràgil. Amb el temps, aquests cinc criteris han servit per desenvolupar diversos qüestionaris de valoració de la fragilitat basats en el model de Fried.

Complir els criteris de fragilitat s’ha associat de manera estadística a presentar abans una primera hospitalització, una primera caiguda, una disminució de les capacitats per a les activitats de la vida diària i una disminució de la mobilitat. A més, les persones fràgils presenten més mortalitat a tres i set anys vista que les que no ho són.

Els models de fragilitat i la seva utilitat 

Per una banda, el model de fragilitat com a síndrome de Fried serà útil quan l’objectiu sigui identificar persones de risc. Aquestes es trobarien en situació de pre-fragilitat o fragilitat i es podrien beneficiar d’accions preventives per tal que no desenvolupin una discapacitat o, si la tenen en fase molt inicial, la puguin revertir. En canvi, si la finalitat que perseguim és valorar un pacient i fer-ne un diagnòstic situacional per tal d’ajustar els nostres tractaments, l’eina més adequada seran els índexs de fragilitat derivats del model d’acumulació de dèficits. Generalment, això sol ser més necessari quan la persona ja té dependència o està en una fase més avançada de la malaltia.

Prevalença i incidència

És difícil parlar de la prevalença de la fragilitat, ja que dependrà de quin model estem fent servir per definir-la. Amb tot, en general, podem dir que a escala poblacional hi ha entorn d’un 18% de persones fràgils. D’altra banda, si parlem de l’àmbit comunitari, en són un 12% i, en l’àmbit hospitalari, més d’un 50%. La fragilitat és més prevalent en dones i a mesura que avança l’edat.

Quant a la incidència anual de fragilitat i pre-fragilitat, aquesta se situa al voltant dels 40 i 150 casos nous per cada 1000 persones, respectivament. Cal dir que la fragilitat, sobretot si la considerem des de l’òptica sindròmica, es tracta d’una situació variable. Així, hi ha persones fràgils que amb el tractament adequat poden passar a ser pre-fràgils o, fins i tot, no-fràgils. Al seu torn, l’evolució natural és que les persones pre-fràgils acabin essent fràgils i que les fràgils acabin en situació de dependència. De fet, aproximadament una de cada cinc persones pre-fràgils, si no reben tractament adequat, esdevindran fràgils al cap d’un any.

Això no obstant, com hem dit abans, les xifres sempre estaran condicionades per l’estudi i l’instrument emprat per a realitzar-lo. A Barcelona, des de la Fundació Salut i Envelliment UAB, vam dur a terme un estudi en un Centre d’Atenció Primària i vam observar que hi havia un 8% de persones fràgils segons els criteris de Fried. Altrament, quan fèiem servir escales del model índex de fragilitat de Rockwood, aquestes eren entre el 34 i el 64%.

Estratègies per a l’atenció de persones grans fràgils

Vist això, de quina manera podem integrar els dos models en la pràctica assistencial? Els índexs de fragilitat fonamentalment serveixen per fer un diagnòstic de situació. Per aquest motiu, són més útils quan les persones tenen algun grau de dependència o comorbiditat i, sobretot, en les fases finals de la vida. Tanmateix, el debat més important està en com podem fer servir el model sindròmic per a la detecció precoç i la prevenció de la dependència.

En aquest sentit, des d’un grup de treball del Departament de Salut del qual vaig formar part, es va proposar fer una detecció oportunista. Primer, cal identificar les persones autònomes que han tingut una caiguda recent, perden força, presenten inestabilitat en la marxa o altres afectacions semblants i que poden tenir algun problema en el futur. Després, s’haurà d’utilitzar algun tipus d’instrument que permeti avaluar la situació de fragilitat, com el Gérontopôle Frailty Screening Tool (GFST). Si confirmem la situació de fragilitat, serà necessari fer una valoració geriàtrica integral per tenir un diagnòstic exhaustiu i actuar en conseqüència.

Les intervencions que farem es poden classificar en dos tipus. En primer lloc, tenim les intervencions clàssiques, sobre els problemes o les malalties detectades. És a dir, si una persona camina amb dificultat perquè li fa mal el genoll, haurem de mirar d’on ve aquest dolor i tractar-lo. En segon lloc, també caldrà proposar actuacions dins l’àmbit social si es detecten problemàtiques d’aquesta índole, com solitud o falta de participació. Sobre aquesta qüestió val la pena dir que, quan tractem amb persones grans, sempre hem d’analitzar el seu context o entorn.

Ara bé, hi ha dues intervencions que són transversals: l’exercici físic i l’alimentació saludable. L’exercici físic, a més, és l’única que s’ha demostrat eficaç en revertir les situacions de fragilitat o reduir-ne l’evolució.

Esquema del model d'intervenció multicomponent APTITTUDE, que té en compte aspectes físics, socials i mèdics.
Esquema del model d’intervenció multicomponent APTITTUDE, que té en compte aspectes físics, socials i mèdics.

Detecció i cribratge: la proposta de l’OMS

Quant al procés de detecció precoç, gran part de les societats científiques i d’experts proposen realitzar cribratges oportunistes, basats en l’aparició de símptomes. Per fer-los ens ajudarem d’instruments com la Gérontopôle Frailty Screening Tool i altres proves senzilles com la velocitat de la marxa i l’SPPB. Aquestes es poden fer a la consulta de metges, professionals de la infermeria o de la fisioteràpia abans de procedir a analitzar més en profunditat la condició de fragilitat.

Eines de detecció de la fragilitat

El 2017, l’OMS publica una proposta per a la detecció precoç centrada en les pèrdues de capacitat. La seva aproximació advoca per fer un cribratge a les persones grans basat en l’avaluació dels sis dominis de la capacitat intrínseca: visió, audició, capacitat cognitiva, capacitat psicològica, capacitat locomotora i vitalitat. L’objectiu és que qualsevol ciutadà pugui identificar si té dèficits en cadascuna d’aquestes capacitats mitjançant una eina senzilla. Per això, s’ha creat una app per a telèfons mòbils que es pot utilitzar per a fer-se un auto-cribratge.

A partir d’aquí, es podrà establir una estratègia diagnòstica, que en general consistirà en l’avaluació de les condicions associades, la prevenció d’una major pèrdua de la capacitat en el domini que estiguem avaluant, el maneig dels factors de risc associats i, finalment, l’avaluació de l’entorn físic i social.

La principal diferència de la proposta del model sindròmic de fragilitat vista anteriorment i la de l’OMS, és que la primera serveix per identificar una persona fràgil i amb aquesta podem valorar la persona en funció de diferents dominis. Tot i això, és possible que en determinades situacions els dos models es trobin, per exemple, quan es tracta d’un pacient amb problemes de mobilitat. En aquest sentit, els països opten per un o per l’altre o, inclús, per una opció híbrida, quelcom que s’està actualment debatent en el nostre país.

Antoni Salvà
Fundació Salut i Envelliment Universitat Autònoma de Barcelona
Podeu veure la gravació de la ponència del doctor Antoni Salvà al nostre canal de Youtube.

Actualització terapèutica de la malaltia d’Alzheimer

Actualització terapèutica de la malaltia d'Alzheimer

Alberto Lleó, neuròleg i director del servei de Neurologia en l’Hospital de la Santa Creu i Sant Pau exposa les novetats en el tractament de la malaltia d’Alzheimer durant la 3a sessió del Curs de Formació Continuada en Gerontologia Clínica i Cures Pal·liatives 2023 que organitza la Fundació Mutuam Conviure.

Actualment ens trobem en un punt d’inflexió en la malaltia de l’Alzheimer gràcies a l’aparició de nous tractaments biològics. Per una banda, aquestes notícies han generat un gran interès en el pacients i les famílies, que pregunten sovint quan hi podran accedir. De l’altra, també han generat certa controvèrsia, quelcom habitual quan hi ha un canvi important en el tractament d’una malaltia. Això és degut a que comportaran un canvi de paradigma en el tractament de la malaltia amb uns protocols radicalment diferents dels que fem actualment. Així, em centraré sobretot en aquestes noves notícies i en els tractaments que vindran i no tant en repassar el tractament farmacològic actualment aprovat, que pràcticament no ha canviat en els últims 20 anys.

Abans de començar vull també deixar palesos els meus conflictes d’interessos. He estat consultor de moltes de les companyies que estan desenvolupant aquests fàrmacs biològics per la malaltia de l’Alzheimer. També he sigut investigador principal de l’estudi “Clarity”, amb el qual la companyia Eisai vol demanar l’aprovació a Europa del fàrmac biològic Lecanemab. Lecanemab ja està aprovat als Estats Units i a Europa començarem a veure les respostes de les agencies reguladores en els propers mesos o anys.

La biologia de la malaltia d’Alzheimer

Sobre la biologia de la malaltia d’Alzheimer, no m’estendré gaire, però cada vegada se sap més quins són els canvis que provoca en el cervell. És una malaltia molt llarga, del voltant de tres dècades, i té un període d’incubació també molt extens. Durant aquest període d’incubació, la persona no nota res, però a nivell cerebral ocorren una sèrie de canvis i de lesions que finalment es manifesten. El fet que tingui un període d’incubació tan llarg, fruit de l’habilitat del cervell per compensar, és una limitació important per al desenvolupament de tractaments.

Les plaques amiloides i els cabdells neurofibril·lars són les dues lesions neuropatològiques que hi ha al cervell en la malaltia d’Alzheimer. Les plaques amiloides estan formades pel dipòsit de la proteïna beta-amiloide, que és la que ha centrat els esforços terapèutics en els últims anys. Al seu torn, els cabdells neurofibril·lars estan formats per l’acumulació al cervell de la proteïna tau. També hi ha diverses teràpies que estan dedicades a eliminar o a atacar aquesta proteïna. A part, hi ha altres canvis, bàsicament inflamatoris, en la resta de les cèl·lules cerebrals com la micròglia i l’astroglia i també, cada vegada, hi ha més interès en desenvolupar eines terapèutiques per a aquestes altres respostes.

Actualització terapèutica de la malaltia d'Alzheimer - Biologia de l'Alzheimer

L’anàlisi dels biomarcadors en la malaltia d’Alzheimer

En les últimes dues dècades, el coneixement de què passa a nivell biològic en la malaltia d’Alzheimer no ha canviat de manera gaire substancial. Però sí que ho ha fet la nostra capacitat de mesurar els seus processos in vivo, en els pacients i en les persones voluntàries que s’ofereixen a la investigació, mitjançant diversos biomarcadors. Aquests marcadors són, fonamentalment, proteïnes que podem mesurar en líquid, en sang, o a través de tècniques de PET. El seu anàlisi ens servirà per examinar què passa en els processos al llarg de la malaltia. En aquest sentit, actualment tenim bons marcadors de plaques amiloides i de cabdells neurofibril·lars. D’altra banda, estem treballant en els marcadors de sinapsis, dels quals tenim una línia de recerca bastant activa ara mateix. Finalment, també podem mesurar les cèl·lules inflamatòries com la micròglia o l’astroglia.

Els biomarcadors de LCR en la malaltia d’Alzheimer

Com sabeu, el diagnòstic de la malaltia d’Alzheimer avui dia és biològic, a partir de l’estudi del líquid cefaloraquidi, on s’hi pot observar un perfil de proteïnes característic de la malaltia.

Introduir aquesta prova no va ser fàcil. Al 2009, fa 15 anys, vam començar a fer les primeres puncions lumbars i en aquell moment va ser quelcom molt controvertit. Posteriorment, s’ha acceptat que tenen una gran utilitat clínica, ja que demostren, per exemple, que pacients a qui s’havia diagnosticat Alzheimer, no en tenen. Tot i així, a l’Hospital de Sant Pau vam necessitar 10 anys per aconseguir validar la tècnica i introduir-la al petitori com qualsevol altra prova. Avui en dia ja és una rutina clínica en molts centres del món.

Tanmateix, aquest estudi no es fa a tothom per varis motius. Primer, perquè a vegades hi ha pacients que ho tenen contraindicat. Segon, perquè hi ha proves que no són accessibles a tots els centres encara que la seva utilitat estigui demostrada des de fa anys. Amb tot, el seu el ús està creixent i nosaltres el fem a gairebé tots els pacients en fases inicials. En relació a això, cal dir que l’estudi perd utilitat a mesura que la malaltia avança o la persona envelleix. Per això, es reserva a persones que no siguin molt grans, que no tinguin gaires comorbiditats i que estiguin en les fases inicials de l’Alzheimer. Com dèiem, el seu ús va creixent any rere any i cada vegada ens recolzem més en aquest tipus de proves biològiques, que seran totalment essencials quan tinguem un tractament biològic per l’Alzheimer.

Els biomarcadors en sang en la malaltia d’Alzheimer

En aquests últims 5 anys s’ha produït un gran boom en la investigació a causa dels avenços en l’estudi dels marcadors en sang. Fruit també de la tecnologia, han sortit una sèrie de marcadors que permeten mesurar els canvis de la malaltia d’Alzheimer a nivell cerebral amb una mostra de sang. Això vol dir que podem mesurar, per exemple, els nivells de proteïna beta-amiloide en sang, que correlaciona amb les plaques amiloides, i de proteïna tau fosforilada, que correlaciona amb la càrrega de cabdells neurofibril·lars al cervell. També podem mesurar la neurodegeneració a través dels neurofilaments, un marcador que s’ha fet molt popular perquè també té molta utilitat en altres malalties, com l’esclerosi múltiple. Addicionalment, podem marcar l’activació inflamatòria com els astròcits a través de la proteïna àcida fibril·lar glial.

Cal dir que, a diferència dels del líquid cefalorraquidi, els marcadors en sang encara no estan aprovats per a l’ús clínic, només com a marcadors de recerca. Tot i això, a causa de la seva utilitat, sobretot la del marcador de la proteïna tau i dels neurofilaments, la seva aprovació és qüestió de temps.

En el cas de la proteïna tau, se sap que correlaciona molt bé amb el diagnòstic de la malaltia d’Alzheimer i que, per tant, pot ser una eina de cribratge molt útil i mot més accessible que l’estudi del líquid cefalorraquidi. Pel que fa als neurofilaments, cal dir que es tracta d’una proteïna inespecífica, és a dir que es troba alterada, bàsicament, en qualsevol malaltia que cursa amb dany neurològic. Així doncs, en les malalties degeneratives, com l’ELA, l’Alzheimer, la demència frontotemporal i altres demències, es troba molt elevada. També, en l’esclerosi múltiple. Així en l’Alzheimer, els neurofilaments són un marcador menys específic que d’altres.

La proteïna tau fosforilada en plasma

El que sí tindrà un impacte aviat en el diagnòstic és la mesura de proteïna tau fosforilada en sang. L’any 2020, diversos estudis van demostrar que els pacients amb Alzheimer tenien els marcadors de tau fosforilada en sang elevats. A més, van provar que es tractava de quelcom específic d’aquesta malaltia. Això significa que, si mirem altres malalties neurodegeneratives, els nivells seran normals. Així doncs, tenim un marcador específic d’Alzheimer que es pot detectar en sang sense la necessitat d’una punció lumbar i que ens pot servir com una primera evidència d’un procés de fisiopatologia d’Alzheimer a nivell cerebral.

Aquest marcador avui dia encara està en fase de recerca, però les companyies ja estem parlant de quan estarà disponible per a l’ús clínic. A Sant Pau fa anys que hi treballem i veiem que són útils igual que ho vam veure al principi amb el líquid cefalorraquidi. Ara ja estem treballant en trobar quins són els punts de tall per decidir si el pacient passa a fer-se una punció lumbar o no.

L’aproximació terapèutica

Amb tot, el més important és l’aproximació terapèutica i em vull centrar en això, ja que ens trobem en un punt d’inflexió. M’agrada comparar aquest moment amb un nou dia, perquè tenim resultats positius en assajos clínics per primera vegada després de 2 anys de resultats negatius. Així doncs, tenim en un horitzó molt proper els primers tractaments biològics que canviaran radicalment la manera de tractar les demències en general i la malaltia d’Alzheimer en particular.

Des del 2006 fins ara no ha canviat res en relació al tractament de l’Alzheimer. Seguim tenint el mateixos fàrmacs, els IACES i la memantina, tot i que amb formulacions noves. Per a explicar millor l’evolució del tractament i el moment actual, m’agrada recordar la història de la hipòtesi colinèrgica, sobre la qual es basen els IACES, els inhibidors de l’acetilcolinesterasa. Aquesta hipòtesi va ser postulada l’any 1976 en un article publicat a The Lancet que demostrava que hi havia un dèficit d’acetilcolina en la malaltia d’Alzheimer. La troballa va impulsar una onada de recerca de nous tractaments i no va ser fins l’any 1995, vint anys més tard, que es va aprovar el primer fàrmac colinèrgic per a l’Alzheimer: la Tacrina, el primer IACE.

Així doncs, aquesta hipòtesis va guiar el desenvolupament farmacològic fins que 20 anys després es va torbar el primer fàrmac. Ara ens trobem en una situació bastant similar amb la hipòtesis amiloide.

La hipòtesis amiloide en la malaltia d’Alzheimer

La hipòtesis amiloide postula que les plaques amiloides juguen un paper important com a desencadenant d’una cascada de fenòmens que acaben produint la pèrdua neuronal i la pèrdua sinàptica, que és el que ocasiona els símptomes de l’Alzheimer. Aquesta hipòtesi es va establir als anys 80, quan es va detectar el primer pèptid beta-amiloide, identificat el 1984. Als anys 90, es van veure les primeres alteracions genètiques en el gen que codificava la proteïna precursora amiloide en l’Alzheimer i això va generar, l’any 92, la hipòtesis de la cascada amiloide. L’any 2023, la FDA ha aprovat el primer tractament antiamiloide en Alzheimer. És a dir, que hem necessitat 30 o 40 anys per replicar el que va passar amb la hipòtesis colinèrgica.

La recerca d’un tractament per a la malaltia d’Alzheimer

Parlaré nomes dels tractaments antiamiloides i, concretament, em centraré en el Lecanemab perquè és el primer que tenim a l’horitzó. Amb tot, cal dir que hi ha hagut una explosió en la recerca de nous tractaments per a la malaltia d’Alzheimer. A dia d’avui hi ha 143 fàrmacs en 172 assajos, la majoria dels quals, el 83% són modificadors. És a dir, ja no busquem tractaments simptomàtics com els que tenim actualment aprovats, sinó que la recerca vol tractaments que modifiquin els processos biològics fonamentals de la malaltia. Una altra dada importat és que el 70% dels estudis no van dirigits a la proteïna amiloide ni a la tau, sinó que busquen altres dianes. La gran majoria de recerca es focalitza en les fases inicials de la malaltia i en poder fer diagnòstics més primerencs.

El Lecanemab, versió humanitzada de Mab158

La història del Lecanemab, que és el fàrmac que la FDA ha aprovat aquest any, per a mi és molt bonica i inspiradora. Tot comença quan el psiquiatra geriatra suec Lars Lannfelt observa que a Suècia hi ha famílies que presenten la malaltia d’Alzheimer a edats molt precoces. El doctor Lannfelt va descobrir, en el gen de la proteïna precursora de l’amiloide, la mutació que ho causava. A partir d’aquí, també estudià el cervell d’aquestes persones, que morien molt joves. En aquests estudis va veure que les plaques d’amiloide eren diferents a les que trobem en els pacients amb Alzheimer: tenien unes protofibrilles. Lannfelt va postular que aquestes protofibrilles eren més tòxiques i va decidir generar anticossos contra elles.

Així és com va néixer el fàrmac Lecanemab, la versió per a humans de l’anticòs que va crear Lannfelt en els seus estudis amb ratolins. Va ser ell qui publicar els primers estudis que demostraven que aquest anticòs era específic i que, com que era derivat contra una forma tòxica, podia tenir potencial terapèutic.

Aquest descobriment el va portar a crear una companyia, que més endavant va ser llicenciada a una de més gran i després a una altra. Això és quelcom que passa en la majoria d’assajos clínics, ja que sempre arriba un moment en què el finançament és impossible d’assumir. Primer es va llicenciar a Eisai i després a Biogen.

Els estudis amb Lecanemab en la malaltia d’Alzheimer

La fase 2 de l’estudi va mostrar dades molt esperançadores. En primer lloc, va evidenciar que la potencia antiamiloide d’aquest fàrmac era molt alta. Podia disminuir significativament la càrrega amiloide en un any si es donava cada dues setmanes i les persones acabaven pràcticament sense amiloide a nivell cerebral. Així, es va decidir que l’administració més òptima era cada dues setmanes, cosa que tindrà unes implicacions enormes en la pràctica clínica. A més, en aquesta fase van veure que els pacients que havien rebut la dosi cada dues setmanes tenien una milloria cognitiva i funcional respecte els que rebien placebo.

Aquestes troballes van motivar passar a la fase 3, és a dir, a l’estudi “Clarity”, que es va publicar al New England Journal of Medicine a finals de l’any passat coincidint amb la presentació a San Francisco dels resultats. La companyia es basa en aquet estudi per demanar l’aprovació a les agencies reguladores.

Actualització terapèutica de la malaltia d'Alzheimer - Estudi amb Lecanemab

Els estudis amb Lecanemab en la malaltia d’Alzheimer: l’estudi “Clarity”

“Clarity” és un estudi molt gran, amb gairebé 900 persones amb Alzheimer que van rebre el medicament i 900 més que van rebre placebo. El primer que va demostrar és que hi ha una potencia antiamiloide molt importat. Es pot veure una diferència molt clara entre el placebo i el fàrmac en la disminució de la càrrega amiloide, que va baixant progressivament. Així, al cap de tres mesos ja es comença a notar la diferència i, als 18, que és quan acaba l’estudi, aquesta és molt marcada.

La variable principal va ser el CDR Suma de Caixes (CDR-SB), molt utilitzada en assajos clínics. Es tracta d’una escala mixta, és a dir, cognitiva i funcional; així que tradueix els dos components que són importants per als assajos. Aquesta escala va mostrar una diferència de 0,45 punts, fet que va generar discussió sobre si aquesta xifra era clínicament rellevant o no. Amb tot, si fem els càlculs, veiem que representa un 27% de benefici en la variable principal. D’altra banda, si mirem les variables secundaries cognitives, com les escales funcionals i les de qualitat de vida, veiem que també hi ha resultats significatius.

Els resultats l’estudi “Clarity”

Per primera vegada, doncs, estem davant d’un estudi clarament positiu. Anteriorment un altre fàrmac, l’Aducanumab, havia mostrat resultats tant positius com negatius, per la qual cosa va ser bastant controvertit. Així doncs, hem pogut quantificar un 27% de benefici en 18 mesos, un període bastant curt de temps. Òbviament, cal esperar a veure què passa amb seguiments més llargs, però hi ha la conjectura que aquestes diferencies aniran augmentat a mesura que passi el temps.

Pel que fa al subanàlisi hi van haver algunes troballes interesants, com una petita diferència entre homes i dones que caldrà analitzar. També, un efecte contraintuïtiu en què els pacients més grans tenien més resposta. Això pot tenir relació amb la barrera hematoencefàlica, que es fa més permeable al fàrmac i, per tant, es rep una dosi més alta. Un altre element a destacar és que sembla efectiu en les fases de deteriorament cognitiu lleu i que hi ha una petita diferència en la resposta en funció de si el genotip és ApoE4 o no, però tots dos es beneficien d’aquest tractament.

Els estudis amb Lecanemab en la malaltia d’Alzheimer: marcadors

Els marcadors també recolzen que hi ha una modificació dels processos fonamentals de la malaltia d’Alzheimer. Quan es mira l’estudi de líquid cefalorraquidi, es veu clarament que el fàrmac altera en el sentit esperat els marcadors d’amiloide i de tau. També ho fa en altres marcadors de neurodegeneració, però no hi ha canvis en el marcador dels neurofilaments. Probablement, aquesta excepció es deu al fet que no és un marcador específic de la malaltia d’Alzheimer. D’altra banda, quan mirem els marcadors en sang també trobem els canvis esperats. Així, hi ha un canvi en els marcadors en plasma de beta-amiloide i de proteïna tau i també d’altres marcadors com inflamatoris, astrocitaris i GFAP. En canvi, de nou, no hi ha modificacions a nivell de neurofilaments en plasma

Els estudis amb Lecanemab en la malaltia d’Alzheimer: seguretat

El que més ha preocupat d’aquest estudi és la seguretat perquè sabem que els anticossos antiamiloides tenen com efectes adversos principals l’edema cerebral i les microhemorràgies. Aquests efectes es solen donar en les primeres administracions. En el cas del nostre estudi, l’edema es va donar en un 12% dels pacients i les microhemorràgies, en un 17%.

La majoria de vegades els efectes adversos són asimptomàtics, però hi ha un percentatge que sí que pot donar símptomes. Això no és res nou, sinó que es tracta d’un tipus de reacció inflamatòria a l’amiloide cerebral que s’ha donat també fora d’aquests assajos d’Alzheimer. Aquesta reacció consisteix en un quadre dins de la angiopatia amiloide inflamatòria i que es tracta amb corticoides de manera endovenosa. És a dir, els fàrmacs, d’alguna manera, provoquen una reacció molt similar a aquesta que ja coneixíem i que és extremadament rara.

Tanmateix, això ha estat subjecte a una controvèrsia important perquè hi ha hagut tres morts a nivell mundial atribuïbles al fàrmac. El que va tenir més ressò va ser un pacient que estava prenent el fàrmac i va tenir un ictus. Se’l va tractar amb trombòlisis, que és el procediment actual, i al cap d’uns minuts de prendre el tractament va tenir una hemorràgia múltiple a nivell cerebral i va morir. Això també posa de manifest tota la complexitat que haurem de tenir en compte i que caldrà veure els riscos que comporten aquest fàrmacs quan s’aprovin

Un altre cas que va sortir a la premsa va ser el d’un pacient amb múltiples microhemorràgies també relacionades amb el tractament amb Lecanemab. Aquests casos es poden tractar amb corticoides i es resolen, pràcticament sempre, sense complicacions suspenent la dosi i reiniciant el tractament.

El tractament amb Lecanemab en la malaltia d’Alzheimer: últimes notícies

El 6 de gener de 2023 l’FDA va aprovar l’ús de Lecanemab, per la via accelerada, sota el nom comercial es LEQEMBI. S’està pendent de l’aprovació ordinària per la via tradicional, que es preveu que es produeixi en breu. També s’han iniciat els tràmits per sol·licitar l’aprovació a la Xina i s’ha enviat a l’Agència Europea del Medicament la documentació per a l’aprovació a Europa. La resolució de l’EMA s’espera a finals d’aquest any i, un cop rebuda, caldrà l’aprovació de les agències nacionals de cada estat. Així, és possible que algunes agències l’aprovin en dos mesos i d’altres, triguin més.

El tractament amb Lecanemab en la malaltia d’Alzheimer: indicacions

Les indicacions serien les mateixes que a l’estudi, és a dir, en fases lleus, amb deteriorament cognitiu o demència lleus. A més, cal fer al menys quatre ressonàncies per valorar el procés. El preu de sortida del tractament és de 26.500 dòlars l’any i només inclou fàrmac. A aquesta xifra caldrà sumar-hi les ressonàncies, el diagnòstic, l’hospital i altres costos.

Conclusions

Per acabar, voldria repassar els punts més importants que hem vist:

  • Estem davant del primer assaig clínic amb un agent biològic clarament positiu en la malaltia d’Alzheimer.
  • Els biomarcadors demostren una marcada reducció d’amiloide i d’altres marcadors de processos fisiopatològics que suggereixen que hi ha una modificació de la fisiopatologia.
  • És el segon anticòs amiloide aprovat per la FDA. El primer va ser l’Aducanumab, tot i que el seu ús està essent molt restringit per la controvèrsia de les dades.
  • A nivell de seguretat, si s’acaba aprovant, cal tenir en compte que provoca un efecte advers conegut que és l’edema i la microhemorràgia.
  • És importat determinar quin és el benefici a llarg termini, més enllà dels 18 mesos de l‘estudi.

Així doncs, en resum, estem davant d’una nova era que canviarà el paradigma complert de com tractem els pacient i com abordem aquesta malaltia. Aquest nou paradigma ens obligarà a fer un diagnòstic en un temps ràpid per assegurar que el pacient pot rebre el tractament . A més, serà necessari reformular totalment les infraestructures que actualment tenim dedicades al diagnòstic i al tractament d’aquests pacients.

Alberto Lleó

Director del servei de Neurologia

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau

  • Podeu veure la gravació de la ponència al nostre canal de Youtube.