Avenços en oncologia: el camí cap a la medicina de precisió

Les oncòlogues Marta Ferré i Estefanía García, membres de l’equip del Servei d’Assistència Sanitària Colegial a l’Hospital de Barcelona, liderat per l’oncòleg Eugeni Saigí, que feia de conductor, van impartir l’última xerrada del curs organitzat per la Fundació Mutuam Conviure. Aquesta sessió és la cloenda del Programa en Geriatria Clínica i Cures Pal·liatives 2021.

El càncer no és una malaltia nova, és una malaltia coneguda de fa molt temps, però les xifres i la rellevància que té actualment el fan un problema relativament recent. És el problema de l’últim segle, lligat a l’augment de l’esperança de vida de la població. És la principal causa de mort a Espanya, atribuint-se fins a un 25% de les morts. Es planteja que un de cada tres espanyols tindrà càncer al segle XXI.

Amb l’augment de la malaltia, de la incidència i la prevalença, també ha anat augmentant el nostre coneixement sobre els tumors, de les cèl·lules tumorals, dels seus mecanismes per “escapar-se”, envair i metastatitzar, buscant sempre punts dèbils per poder atacar amb diferents estratègies.

Amb tot això, hem anat avançant a poc a poc amb el tractament personalitzat de càncer, intentant tenir un bon perfil molecular de la malaltia, conèixer els marcadors pronòstics de cada tumor de cada pacient, conèixer predictors de sensibilitat al fàrmac o de resistència als fàrmacs, i predictors d’efectes adversos. La idea de tot això és poder personalitzar el tractament de manera individual i poder adaptar-lo al pacient. Als pacients més fràgils, més pluripatològics, se’ls ha de monitorar més i tenir en compte la seva idiosincràsia particular.

Això ha fet avançar als oncòlegs i sobretot als patòlegs, des de la immunohistoquímica més bàsica, des de talls i tincions, fins a proves com el FISH, que és la immunofluorescència, com en la PCR o la seqüenciació capil·lar. Cada cop els exigim més informació.

La seqüenciació massiva

Un dels problemes que sol haver-hi, tenint en compte que molts cops partim d’una biòpsia, que és un material finit, és que és unamostra insuficient. A base de tallar, de fer làmines de tots els marcadors que se’ls demana, moltes vegades el patòleg ja no en pot extraure més.

Per intentar solucionar això i oferir la màxima informació possible hem de fer referència a la seqüenciació massiva (Next Generation Sequencing), que és la seqüenciació simultània de centenars de milers de molècules de DNA. Té un alt potencial de caracterització genòmica i amb relativament poc material ens pot donar panells genètics d’alteracions moleculars o genètiques molt complets que ens aporten molta informació per a la gestió del tumor i del pacient.

Això ha provocat que algunes malalties hagin canviat gairebé radicalment. Per exemple, el càncer de pulmó, que és el màxim exponent de la seqüenciació massiva, ha passat de tenir una classificació morfològica bastant simple a ser un tumor tan divers i fragmentat com en el cas de l’adenocarcinoma. Ja no parlem d’un cas d’adenocarcinoma de pulmó sense més, parlem de si té una mutació d’EGFR, una translocació d’ALK, etc.

No tenim tractament per a totes les mutacions de l’adenocarcinoma, de moment. Però és veritat que cada cop hi ha més molècules en estudi, en fase d’aprovació, mutacions que ens donen accés a assajos clínics. Hi ha fins a un 40% de gens accionables, que encara no sabem com tractar, però ens donen molta informació pronòstica.

I no només al pulmó, hi ha altres malalties que es beneficien d’aquests coneixements, com el càncer de còlon metastàtic, en què és gairebé imprescindible per escollir un bon tractament conèixer el RAS, si és mutat o no, la inestabilitat de microsatèl·lits i altres alteracions genètiques que van cobrant protagonisme a poc a poc i que requereixen molts assajos clínics.

Mutacions dels tumors

En general, la majoria de tumors sòlids es van identificant en diferents mutacions, que poden ser úniques, pròpies d’aquest tumor, o compartides amb altres. Tenir en cada tumor una mutació identificada ens permet buscar-li un fàrmac. Hi ha fàrmacs amb diana molecular, que són petites molècules dirigides a una alteració en concret en diferents patologies.

Tanta importància li donem a les mutacions dels tumors que s’ha encunyat fa poc el terme de “teràpies tumor-agnòstiques i fàrmacs orfes”. De vegades els tumors de diferents òrgans tenen mutacions genètiques en comú. Hi ha ocasions que l’abordatge oncològic, en el tractament, ja no mira tant el tumor primari, que de vegades ni l’aconseguim identificar, sinó que se centra a buscar un fàrmac per a una mutació genètica, el que s’ha acabat anomenant teràpies tumor-agnòstiques.

D’aquí hi ha hagut aprovació de fàrmacs, com els fàrmacs per a la mutació NTRK, una mutació relativament poc freqüent però molt estesa. S’han descrit fins a 17 tipus tumorals que poden ser NTRK positius. A partir d’aquí s’han aprovat dos d’aquests fàrmacs tumor-agnòstics: l’entrectinib i el larotrectinib. L’entrectinib és un dels primers amb l’aprovació de l’FDA i el primer medicament amb indicació pantumoral, tant per a tumors NTRK com ROS1 positius. El larotrectinib també està indicat en tumors sòlids NTRK positius i va ser catalogat com medicament orfe.

Pel que fa a la inestabilitat en microsatèl·lits, aquests són seqüències repetitives a l’ADN que anomenem inestables quan són més curts o més llargs del normal, perquè han fallat els gens del sistema de reparació i hi ha un mismatch repair (MMR) que no corregeix bé.

El pembrolizumab és un fàrmac amb un altre mecanisme, el primer aprovat per l’FDA com a teràpia tumor agnòstica. És per a tot tumor sòlid amb inestabilitat de microsatèl·lits per al qual ja no es disposi d’un tractament alternatiu satisfactori. Serveix tant per tractar un tumor ginecològic com un de còlon o de pulmó. Té una taxa de resposta d’un 39,6% i una duració de resposta, en els millors casos, de 22 mesos. Gairebé un 80% dels pacients rendeixen més de sis mesos.

La importància de la immunoteràpia

L’oncologia està en primera línia de la medicina personalitzada, avançant més enllà del model previ de tractament, basat en grans assajos de pacients no seleccionats, i d’un marcador fenotípic o histològic, de cara a liderar el camí d’utilitzar el perfil molecular del genoma individual del càncer per optimitzar la gestió de la malaltia.

La immunoteràpia va començar a despuntar l’any 2013, l’anomenaven la “gran esperança blanca”, ocupant portades de revistes com Nature o Science, i es considerava la “nova onada” dels tractaments oncològics.

El fet de “jugar” amb el sistema immunològic per tractar o curar una malaltia no és nou. Aquest concepte es basa en el sistema de la vigilància immune. En condicions ideals, el nostre sistema immune està constantment eliminant cèl·lules tumorals que surten per error, però que estan controlades. Hi ha una bona presentació d’antígens i una bona activació dels limfòcits T, que fan que les condicions favorables per a les cèl·lules tumorals siguin eliminades.

Es pot arribar a un equilibri, en el qual les cèl·lules tumorals no moren, sinó que continuen “adormides” i el sistema immune no arriba a detectar-les, encara que aquestes no creixen. El problema ve quan això es descompensa. Els tumors troben mecanismes per escapar-se del sistema immune i creixen i proliferen.

Tenint fàrmacs interessants amb mecanismes vàlids i diferents, el següent pas lògic era combinar-los, que és el que s’està fent ara. Als assajos cada cop s’hi van sumant més coses.

Avenços en oncogeriatria

S’estima que l’any 2030 hi haurà 1,4 bilions de persones grans i l’any 2050 2,1. El 70% dels casos de càncer són en persones majors de 75 anys, i de fet, entre la franja d’edat d’entre 65 i 79 anys és la principal causa de mort.

Nosaltres utilitzem dues escales que són l’ECOG (performance status) i la Karnofsky, que ens ajuden a fer una valoració de l’estat general del pacient. Tot i això, estem veient que aquestes escales no són suficients per a les persones d’edat avançada.

El problema és que els assajos clínics estan limitats per a aquest tipus de persones. Les d’entre 65 i 74 anys estan representades en un 25% als assajos clínics, i a partir dels 75 ho estan encara menys, en un 10%. Això fa que tinguem una informació molt limitada.

La relació entre edat i càncer és un procés heterogeni. L’edat cronològica, en molts casos, no es relaciona bé amb l’edat fisiològica. Nosaltres no sabem exactament, per la falta d’estudis, quina mortalitat pot haver-hi en aquests pacients d’edat avançada, com els pot afectar la quimioteràpia.

La pregunta que ens fem és: el pacient morirà o li causarà sofriment el càncer, o realment la seva expectativa de vida com ancià el condiciona? Això ens pot ajudar a prendre decisions. S’ha de tenir en compte qui té una menor reserva fisiològica que el pugui fer més propens a sofrir complicacions pel mateix càncer o pel tractament oncològic.

La valoració geriàtrica integral

Definiríem la valoració geriàtrica integral (VGI) com a multidimensional i multidisciplinar, destinada a detectar alteracions en les diferents esferes més enllà dels problemes mèdics -a nivell nutricional, funcional, social, psicològic...- per ajudar a estimar una predicció pronòstica i de toxicitat, per elaborar el millor pla de tractament i d’intervenció individualitzat per a cada pacient, sempre tenint en compte i prioritzant les seves preferències.

Per dur a terme una VGI s’ha de tenir un bon coneixement del càncer (tipus de tumor, estadi, agressivitat...), un coneixement exhaustiu del pacient, escales de predicció de toxicitat a la quimioteràpia, l’expectativa de vida del pacient sense el càncer i les preferències del pacient abans de la decisió terapèutica.

La VGI s’ha demostrat que retarda l’ingrés a centres sociosanitaris, disminueix les admissions a urgències, ajuda a prevenir signes confusionals, caigudes, etc. Consta de set ítems: les comorbiditats, la situació funcional, l’estat cognitiu, l’estat nutricional, l’estat emocional, la polifarmàcia i el suport social.

Els potencials beneficis de la VGI són: proporcionar una estimació de l’esperança de vida, estimar la reserva funcional i la tolerància a la quimioteràpia, predir la mortalitat primerenca en ancians que reben tractament oncoespecífic, facilitar la presa de decisions de l’ancià oncològic, identificar problemes potencialment tractables que puguin interferir, millorar el control de símptomes i reflectir el valor i les preferències del pacient.

Limitacions i alternatives

Les dues escales que utilitzem, l’ECOG i la Karnofsky, tenen limitacions en aquest col·lectiu. Encara que puguin sortir favorables, poden no detectar alguns dèficits. Les limitacions de la VGI són que no està estandarditzada, consumeix molt temps i requereix personal especialitzat.

La guia ASCO recomana que en pacients majors de 65 anys s’hauria de realitzar algun tipus de valoració geriàtrica, fixant-nos en la funcionalitat, la comorbiditat, les caigudes, l’estat d’ànim, la cognició i la nutrició. Des d’ASCO també proposen utilitzar l’escala de CARG, que va d’una puntuació de 0 a 23, essent més precisa que la Karnofsky. L’escala CRASH també és una proposta seva, que a diferència de la CARG et permet fer un score de toxicitat hematològica, de toxicitat no hematològica o de toxicitat global.

Així mateix, recomanen el Lee Index i l’Schonberg Index com a indicadors que ajudarien a valorar l’expectativa de vida del pacient. L’últim suggeriment és fer un screening dels pacients que es beneficiarien de la VGI i desenvolupar plans individualitzats i intentar corregir els problemes no oncològics. Les dues escales recomanades són la G8 i la VES-13.

Si alguna d’aquestes determinacions surt patològica, significa un cribratge positiu i, per tant, s’hauria de realitzar una VGI àmplia.

Podeu accedir a tota la sessió aquí.

Marta Ferré i Estefanía García

Oncòlogues de l’Hospital de Barcelona